20년 이상 된 환자 중심 Fabry Registry의 글로벌 영향력 – 파브리병 전문성의 발달과 파브리 커뮤니티로의 현실 세계 데이터 전파
Global reach of over 20 years of experience in the patient-centered Fabry
Registry: Advancement of Fabry disease expertise and dissemination of real-world evidence to the Fabry community

1. 서론
 Fabry Registry는 파브리병 진단을 받은 환자로부터의 인구 및 임상 데이터를 수집하는 환자 중심의 관찰 연구입니다. 2001년부터 시작했으며 점점 더 많은 환자와 헬스케어 전문가의 참여가 이루어지고 있습니다. 현재는 전 세계 8,000명이 넘는 환자들로 구성되어 실제 파브리병 환자 데이터를 가장 많이 보유하고 있습니다. 다학제 연구로 32건의 논문 실적을 배출했으며 이에 따라 파브리병의 임상적 특징, 성과 유전의 역할, 파브리병 특화 치료법 도입 시의 결과 등에 대한 이해를 높일 수 있었습니다.

 Fabry Registry가 시작한 지도 20년이 넘었습니다. 본 논문에서는 Fabry Registry가 시작한 이래 어떻게 발전해 왔고, 어떻게 Fabry Registry의 현실 데이터가 헬스케어 전문가들과 파브리병 환자 공동체를 도와 왔는지 살펴볼 것입니다.
 

2. Fabry Registry에 관하여
2.1. 파브리병 데이터베이스의 필요성
 파브리병 환자는 지리적으로 넓게 분포되어 있으며 이에 따라 환자를 보는 각 헬스케어 전문가들은 적은 수의 환자를 볼 수밖에 없습니다. 한 국가의 환자를 다 합쳐도 파브리병의 특징을 이해하기에는 부족합니다. 약품 승인을 위해서는 임상 시험이 필수적이지만, 제출 가능한 임상 데이터가 매우 제한적입니다. 임상 시험은 희귀 질환의 경우 기간이 짧고, 환자 지원자 수가 제한되어 모수가 적은 경향이 있으며, 또한 누구를 연구에 참여시킬지, 무엇을 측정할지에 대해 매우 지엽적입니다.

 Fabry Registry와 같은 질병 특화 데이터베이스의 경우 긴 기간 동안 많은 환자, 즉 전 세계 센터의 환자 데이터를 수집할 수 있습니다. 따라서 파브리병의 자연 경과를 가늠해볼 수 있고, 의료 지원의 부족을 식별할 수 있으며, 다양한 임상적 표현형에 대한 장기 치료의 결과를 도출해 비교할 수도 있습니다.

2.2. Fabry Registry의 설계와 목적
 Fabry Registry는 다중 센터, 국제적, 추적관찰 데이터를 수집하며 파브리병 진단을 받은 환자라면 누구나 등록할 수 있습니다. 이는 파브리병의 자연 경과와 임상적 특징의 다양성을 정의하고 현실 장기 치료의 결과를 추적하고 분류하는 데에 그 목적이 있으며, 이에 따라 임상, 인구통계, 유전자, 생화학, 영상기록, 치료 데이터 등 다양한 데이터를 수집하도록 설계되었습니다. 환자와 관찰자의 참여는 자발적입니다.

 Fabry Registry 자문단은 18세 미만 환자, 그리고 성인 환자 각각에 대한 주요 임상 데이터 수집 계획 및 평가 방법론을 수립했으며 지속적으로 업데이트하고 있습니다. 하지만 이는 권고안일 뿐, 필수는 아닙니다. 환자를 직접 대하는 의사가 환자 개개인의 상황과 필요에 맞추어 검사 주기를 설정하게 됩니다.

2.3. 거버넌스
 국제 자문위원단, 그리고 지역 단위 자문위원단이 존재하며 파브리병에 대한 과학적, 그리고 임상적 전문성을 가진 의사들로 구성됩니다. 자문위원단은 Fabry Registry 프로그램의 방향성을 설정하며, 지역별 파브리 공동체 간 연락 역할을 합니다.

2.4. 윤리 및 개인정보보호에 관하여
 Fabry Registry는 과학 연구에 대한 윤리 규범을 따릅니다. 각 Fabry Registry 사이트는 독립적으로 운영하며 각각 환자의 등록 및 데이터 제출 전에 환자 본인, 부모, 혹은 법적 보호자로부터 서면 동의를 받아야 합니다. Fabry Registry의 규범, 서면 동의서, 그리고 지역별로 다른 필수 서류는 지역 내 윤리위원회나 의학연구윤리심의위원회의 검토와 승인을 받게 됩니다. Fabry Registry는 국가 단위의 모든 개인정보보호 정책을 준수하고 있으며 지역 단위의 정책도 따르고 있습니다. 개인정보보호를 위해 Fabry Registry에 등록 시 모든 정보는 이름이 아닌 환자별 특이적으로 부여한 ID 넘버를 활용합니다.

2.5. 환자 데이터 수집
 Fabry Registry는 데이터 수집, 품질, 규모, 조직, 그리고 체계적 축적을 위해 운영팀, 모니터링팀, 데이터관리팀을 운영합니다. 새로운 지역 활성화 시, 해당 지역의 구성원은 데이터베이스 운영법과 법적 준수 필요사항에 대해 학습하게 됩니다. 모니터링팀은 각 지역에서 법적 활동, 그리고 데이터 입력 활동을 지원합니다. 데이터 입력 후 중앙 조직과 지역별 조직이 협업해 데이터상 오류나 편차를 해결합니다.

2.6. 데이터 분석 및 보고, 다자간 협력 시의 데이터 활용
 Fabry Registry는 다양한 지역에서의 실제 환자에 대한 관찰 데이터를 주로 포함하지만 데이터 수집, 관리, 그리고 통계적 분석의 경우 여타 임상 시험과 같이 엄격한 운영 기준을 적용해 수행합니다. Fabry Registry 데이터 통계적 분석은 주로 의학적 개선 사항 식별이 목적일 때가 많습니다. 국제 자문위원단은 통계 분석의 결과가 엄격한 기준에 따라 도출되었는지 검토합니다. 분석 결과는 헬스케어 전문가, 환자, 헬스케어 정책전문가 참여 아래 정책 수립 의사결정 등에 활용될 수 있습니다.

2.7. Fabry Registry 등록 추이
 Fabry Registry에 등록한 환자 수는 2001년 21명에서 2022년 10월 7일 기준 8,098명으로 크게 늘었습니다(43.5% 남성, 56.5% 여성). 이에 따라 전 세계로의 영향력이 있으며 현재 44개국 내 219개의 참여 지역이 존재합니다. 세부적으로는 EMEA(유럽, 중동, 유라시아, 아프리카) 45.7%, 북미 40.3%, JAPAC(일본, 태평양, 아시아) 8.1%, 남미 5.9% 수준입니다. 유전자형 데이터는 환자의 90.3%에게서 확인 가능하며 전체적으로 1,039종의 GLA 변이를 확인 가능합니다. 나이에 따른 계층화 시 남성의 19.4%와 여성의 13.1%가 만 18세 미만입니다. 파브리병 자연 경과 중인 환자의 데이터는 311,137년 규모입니다.

 3. 지난 20년간의 Fabry Registry의 주요 역할
3.1. 파브리병에 대한 이해 제고와 진행 경과 정의
 Fabry Registry 발족 전에는 파브리병을 단순히 X 염색체 연관으로 남성에 주로 발생하고, 여성의 경우 침투율이 낮은 질병으로 생각해 왔습니다. 제한된 수의 환자와 논문으로 조기 증상이나 자연 경과에 대한 이해가 부족했으나, Fabry Registry의 등장으로 이러한 지식 격차를 줄일 수 있었습니다. 예를 들면 Hopkin 등은 2008년에 어린 환자에 대한 질병 증상에 대한 논문을 작성했으며, 그 내용은 파브리병 증상은 주로 어린 남성에게서 발생하며 주로 신경통이 첫 증상이라는 것이었습니다. 이후 Wilcox 등은 2008년에 어린 여성에 대한 빠른 치료 개시의 필요성에 대해 역설했습니다. 여성의 경우 증상이 잘 드러나지 않아 진단이 늦어지고, 이에 따른 기관 손상과 삶의 질 하락이 예상되었기 때문입니다. 이후 Martins 등은 2019년에 이러한 발견을 남미 여성 환자 연구를 통해 확정지었습니다.

 파브리병에 의한 신장병의 자연 경과에 대해서는 정확히 알려진 바가 없었으며 만성 신장병에 대한 위험 요인 관련 연구도 많이 진행된 바가 없었으나, Ortiz, 그리고 Wanner 등이 각각 2008년, 그리고 2010년에 관련 연구를 수행했습니다. 이들은 파브리병에 의한 신장병은 매우 어린 나이에 시작하고 신장이 영향받는 범위가 매우 넓다는 것을 밝혀냈습니다.

 비슷한 시기에 Waldek 등은 치료받지 않은 파브리병 환자의 가장 주요한 사망 요인이 심혈관 사건이라는 것을 밝혀냈습니다. Patel 등은 심혈관 사건을 대략 5%에 해당하는 성인 파브리병 환자에게서 관찰했으며 이에 따라 파브리병 환자들의 심혈관 위험 요인을 지속 관찰할 필요가 있다고 강조했습니다.

 위와 같이 Fabry Registry의 데이터를 활용해 파브리병의 자연 경과에 대한 이해를 높여 의료적 개선점을 도출할 수 있게 되었습니다.

3.2. 아갈시다아제 베타 치료제의 임상적 효과
 Fabry Registry 출범 전, 그리고 효소대체요법이 불가능했던 2001년 전의 과거에는 파브리병 환자 치료는 통증 완화를 위한 진통제 투여, 투석 및 신장 이식, 그리고 심장 수술 등 주로 질병 특화되지 않은, 증상에 따른 요법이었습니다. 결과적으로 질병 진행에 따라 질병의 양상이 변화하는 환자 처치는 매우 미흡한 상황이었습니다.

 Fabry Registry는 시간 경과에 따라 아갈시다아제 베타 치료제를 투여받는 환자의 수를 늘려 왔으며 지속적인 후속 조사를 진행했습니다. 이에 해당하는 환자 코호트 조사로 아갈시다아제 베타 치료에 대한 임상적 통찰을 할 수 있었습니다. 관련 후속 연구로는 낮은 수치의 단백뇨, 연구 개시 시 더 높은 사구체여과율(eGFR) 수치를 보인 남성 환자들의 경우 아갈시다아제 베타를 더 어린 나이에 투여받을수록 더 안정된 사구체여과율 수치를 보인다는 것을 밝혀낸 연구 등이 있습니다(2012년).

 Hopkins 등의 논문에 따르면(2023년) 현재 아갈시다아제 베타 치료를 시작한 30세 미만의 어린 파브리병 환자의 임상적 결과를 연구한 문헌은 여전히 부족합니다. 해당 논문의 데이터는 2015년~2016년에 집중적으로 수행한 데이터 수집, 어린 환자들의 Fabry Registry 등록, 그리고 분석 대상 환자에 대한 지속적인 후속 연구로 수집했습니다. 연구 결과 아갈시다아제 베타 치료를 시작한 어린 환자에게서도 주요 수치들이 전반적으로 안정화되거나 향상되었습니다. 신장 기능의 경우 신장이 크게 영향받지 않은 어린 환자들에게서는 평균 수준의 속도로 감소했으며 더 나이가 많고 단백뇨 증상을 보이는 남성 환자들에게서는 더 빠르게 감소했습니다. 결론적으로 조기 치료가 효과가 있음을 보일 수 있었습니다. 심장초음파 변수는 남성과 어린 여성에게서 더 안정된 수치를 보였으며 기타 파브리병 증상은 장기적으로 아갈시다아제 베타 투여를 지속 시 특히 남성에게서 유의미하게 발생 빈도가 줄었습니다.

 치료 효과를 더 잘 이해하기 위해서는 치료받지 않은 대조군이 연구 대상에 포함되어야 합니다. 하지만 실험군과 유사한 특징을 가지며 치료를 받지 않고 있는 환자가 매우 부족해 난항을 겪고 있었습니다. Wanner 등의 연구에서는(2020년) 동일 여성 환자군의 데이터를 활용하되 치료받기 전과 치료받기 시작한 후의 데이터를 비교해 아갈시다아제 베타의 심장 비대증에 대한 효능을 입증할 수 있었습니다.

 심각한 임상적 사건 관련해서는 Ortiz 등이 2016년에 수행한 연구가 있습니다. 해당 연구에서는 아갈시다아제 베타에 의한 파브리병의 진행 과정이 어떻게 변화했는지를 기록했습니다. 성인 환자의 경우 아갈시다아제 베타 치료 시작 후 첫 6개월에 임상적 사건의 빈도가 줄었으며 치료 지속 시 안정화되었습니다. 임상적 사건에 대한 고위험군(40세 이상 남성 환자)의 경우 아갈시다아제 베타에 의해 임상적 사건의 빈도가 가장 크게 줄었습니다. Hopkin 등이 2016년에 수행한 연구 또한 아갈시다아제 베타 치료 시작 전과 후의 심각한 임상적 사건의 빈도와 유형을 기록 및 분석했습니다.

 Wilcox의 연구(2018년), 그리고 Hopkin의 연구(2020년)는 각각 여성 환자와 남성 환자에 대해 아갈시다아제 베타가 소화계 증상에 대해 긍정적인 영향을 미친다는 것을 보였습니다.

 Watt의 연구(2010년)는 건강 관련 삶의 질에 관한 연구였으며 아갈시다아제 베타 치료가 유의미하게 삶의 질을 제고한다는 것을 밝혔습니다. 치료 전 삶의 질 수치가 더 낮은 경우 아갈시다아제 베타에 의한 삶의 질 제고 효과가 더 높았습니다.

 Wilcox의 연구(2012년)는 항-아갈시다아제 베타 항체의 구성과 투여 반응에 대해 분석했습니다. 남성 환자 대부분이 항체를 발현했으며 넌센스 돌연변이 유전자를 가진 환자가 미스센스 돌연변이를 가진 환자 대비 항체를 발현하는 빈도가 높았습니다. 대부분의 여성 환자는 항체를 발현하지 않아 음성 반응을 보였습니다. 대부분의 투여 반응은 치료 개시 후 6~12개월 사이에 발생했으며 그 이후로는 점점 줄어들었습니다.

 이외에 가치 있는 의학적 개선 사항 도출을 위한 논문은 소아 환자의 부정맥과 림프부종 관련 논문이 있습니다.

3.3. 파브리병 환자의 임상적 관리 지침
 Fabry Registry 기반 연구로 파브리병의 진행 경과를 특정할 수 있었으며 그동안 주목받지 못했던 파브리병의 특징에 대해서 이해하고 인식할 수 있었습니다. Fabry Registry 발족 전에는 임상 데이터와 지식이 부족해 질병 관리와 환자 검사에 대한 지침도 미흡한 상태였습니다. 그러나 현실 데이터 축적에 따라 파브리병의 진행 경과와 임상적 특징 및 치료 결과에 대한 이해가 높아지며 소아, 성인 환자 모니터링과 치료에 관한 지침을 수립하고 업데이트할 수 있었습니다.

 지침의 주요 구성 요소는 각 기관계에 대한 포괄적이고 정기적인 검사, 파브리병 특화 치료의 조기 개시 등입니다. 장기적 관리 시 환자의 유전자형, 성별, 가족력, 표현형, 그리고 증상의 정도에 따라 개인화된 접근이 필요하며, 가장 최근 업데이트한 권고안은 이에 관한 세부 사항들을 포함하고 있습니다.

3.4. 환자 중심의 데이터베이스
 Fabry Registry는 파브리병 환자와 연구진을 포괄하는 전 세계적인 협력 공동체입니다. 이에 따라 환자는 의료 서비스를 받는 수동적 객체에서 임상적 의사결정에 기여하는 주체가 됩니다. Fabry Registry의 연구는 파브리병, 진단, 환자 지원에 관한 인식 제고 및 파브리병 관련 이슈 지지를 위해 환자 공동체에 교육의 중요성에 대해 강조합니다.

 전 파브리병 공동체의 Fabry Registry 연구에 대한 이해 제고를 위해 Wanner의 연구(2022년)가 처음으로 평이한 요약본으로 작성되었습니다. 이 요약본은 여성 환자의 심장근 두께와 신장 기능에 대한 아갈시다아제 베타의 효능에 관한 논문이며, 누구나 접근해 읽을 수 있으며 시각 자료를 풍부하게 활용해 이해를 도왔습니다.

 환자와 연구진의 생각 차이를 알고, 데이터베이스 자문단의 연구 주제 선택과 데이터 검증에 환자들의 목소리를 반영하기 위해 자문단 회의에 환자 대표가 포함되었으며, 2019년에는 희귀질환 데이터베이스 환자 위원회가 발족했습니다. Sanofi Registry와 공공관계부서의 주기적 회의 또한 환자 대표가 포함되어 진행합니다. 2022년에 Fabry Registry는 ePRO(Electronic collection of patient-reported outcomes, 환자 보고 데이터 전자 수집)를 개시해 삶의 질과 건강 정보 등 파브리병 환자의 경험 정보를 수집하고 있습니다.

3.5. 데이터 수집의 지속적 발전
 Fabry Registry는 과거 종이 문서로 보고서를 수집했으나 현재는 최신 모바일 친화적 웹 기반 수집 및 보고 플랫폼 RegistryNXT!를 활용하고 있습니다. 이 플랫폼은 데이터 제출이 쉬우며 질병 관리의 도구로도 기능합니다. 이 플랫폼을 통해 환자는 자신의 기관이 얼마나 파브리병에 의해 영향을 받았는지, 그리고 치료 경과에 따라 증상이 어떻게 변화해 왔는지 확인해볼 수 있습니다. 이에 따라 질병 경과와 치료의 효과에 대한 이해를 높이고 어떤 치료를 받고 있는지 정확히 알 수 있을 것입니다.

 Fabry Registry는 또한 기술 발전 등에 따라 기능을 적절하게 탑재해 왔습니다. 예를 들어 Fabry Registry의 보고서 양식에는 작성이 필요한 유관 지표가 나열되어 있는데, 이미징 기술의 발전으로 여기에 심장자기공명 이미징, 심혈관 및 뇌혈관 지표가 새로이 추가되었습니다. 2017년을 기점으로 플라스마 lyso-GL-3 농도가 검사 대상에 포함되었고 Fabry Registry에 기록되고 있습니다. COVID-19 시대에도 수집 필요 데이터가 늘어나, 역시 2020년부터 수집하고 있습니다.

 새로운 파브리병 검사 기술의 장점 및 보완 사항은 이 시점에서는 아직 평가하기 이릅니다. 하지만 데이터베이스의 구축 없이는 해당 검사 기술의 장점이 발현되기 어려울 것입니다. 현재 Fabry Registry는 환자들이 해당 기술을 통해 파브리병을 식별했는지 아닌지에 대한 데이터를 수집하고 있으며, 미래에는 필요에 따라 해당 환자들에 대한 추가적인 검사나 데이터 수집 도구를 만들어낼 것입니다.

4. Fabry Registry의 한계점
 Fabry Registry에는 일부 한계점이 존재합니다. 데이터는 관찰에 기반하며 환자가 자발적으로 제출합니다. 이에 따라 측정 방식은 환자에 따라 상이할 수 있습니다. Fabry Registry 팀은 이 한계점 극복을 위해 선형혼합모델 등 특정 모델링 기법을 활용해 데이터 분석을 수행합니다.

 정확한 비교를 위한 미치료 대조군의 경우 앞서 언급한 대로 동일 환자군의 데이터를 활용하되 치료받기 전과 후의 데이터를 나누어 분석해 결과를 도출할 수 있습니다. 하지만 이 방법을 활용할 시 가정 사항과 데이터 해석에 대한 한계가 존재합니다.

 높은 중증도의 환자 데이터만을 활용해 발생하는 데이터 치우침 문제도 존재합니다. 모든 환자가 진단 직후에 Fabry Registry에 등록하지는 않습니다. 이 문제는 특히 증상이 심하지 않은 유전자 이형접합 여성에게서 두드러집니다. 무증상자, 혹은 증상이 심하지 않은 환자의 미등록은 Fabry Registry의 데이터가 일정 수준 편향되게 합니다.

 데이터 완결성 또한 제한 사항 중 하나입니다. 주기적으로 지역마다 후속 추적연구를 진행하지만 모든 환자가 완결된 임상 데이터를 보고하지는 않습니다. 이에 따라 검사 반복 시 환자 수는 점점 줄어들게 됩니다. 따라서 포함/미포함 기준이 모든 연구에 포함되어 있으며 이에 따른 편향을 줄이기 위한 통계적 모델링 기법을 활용합니다.

 마지막으로 Fabry Registry는 환자의 생체 샘플이나 주요 이미징 정보 등을 수집하지 않습니다.

 이러한 한계에도 불구하고 Fabry Registry는 가장 규모가 크고 포괄적인 데이터베이스이며 파브리병의 역학과 경과, 그리고 아갈시다아제 베타 치료 시의 임상적 결과에 대한 이해에 핵심적입니다.

 5. 결론
 Fabry Registry의 활동은 지난 20년간 파브리병에 대한 우리의 이해를 높였으며 환자들에 대한 임상적 예상을 더 잘하게 했으며, 시간 경과에 따른 현실 데이터 수집을 위한 지역, 국가, 글로벌 단위 연구 인프라를 제공했습니다. 다자간 협력을 통해 지금까지 32건의 논문을 배출했으며 주요 국가 단위, 글로벌 단위 회의에 정보를 제공하고 의사들에게는 파브리병 환자 특이적인 현상과 임상적 결과에 대한 정보를 제공했습니다. 하지만 파브리병에 의한 신장 손상과 심장 비대증에 대한 효과적인 관리 등 Fabry Registry가 출범했을 때부터 핵심 질문이었던 몇몇 사안들에 대해서는 여전히 연구가 진행 중입니다. 연구 범위는 지속적으로 넓어질 것입니다. 더 많은 임상 연구자들이 참여할 것이며 여기에는 Fabry Registry가 그들의 흥미를 돋우고 참가를 독려하는 주요 요인이 될 것입니다.

 Fabry Registry는 전 세계 환자와 헬스케어 전문가 모두가 참여하는 공동체이며 과거의 성취에 더해 더 많은 것을 이룰 준비가 되어 있습니다. 환자 등록은 지속 증가할 것이며, 이에 따라 앞으로도 파브리 공동체에 대해 더 많이 기여할 것입니다.


▶ 논문 원문보기: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37236007/

▶ 번 역: 자원봉사자 권이혁(Jason Kwon)