美 대용량 전자건강기록 데이터베이스를 활용한 파브리병 남성 환자의 신장 기능 저하에 관한 클러스터 분석
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| 조회 | 129 | 날짜 | 2024-06-04 17:51 |
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美 대용량 전자건강기록 데이터베이스를 활용한 파브리병 남성 환자의 신장 기능 저하에 관한 클러스터 분석
Cluster analysis of kidney function decline among males with Fabry disease in a large United States electronic health records database
1. 서론
알파 갈락토시다아제 A의 활동성이 극히 낮거나 거의 없는 경우는 여성보다는 남성에게서 더 빈번하게 발생합니다. 본 연구의 목적은 치료 개시 전 남성 파브리병 환자들의 신장 기능 저하 진행 패턴과 타 기관으로의 영향에는 무엇이 있는지 식별하는 것입니다. 파브리병 경과 패턴의 클러스터화를 통해 치료에 관한 의사결정과 질병 관리에 도움이 될 것입니다.
2. 방법론
2.1. 데이터 출처 및 분석 대상 : Optum Market Clarity 데이터베이스의 2007년 1월 1일 ~ 2020년 6월 30일까지의 데이터를 수집했으며, 이 데이터는 미국 내 1억 명이 넘는 환자들의 전자 건강기록을 포함합니다. 여성 환자는 파브리병의 임상적 표현형이 다양하므로 남성 환자만을 대상으로 했으며 다음과 같은 배제 기준을 적용했습니다. (1) 파브리병 외의 리소좀 축적 질환 환자(고셔병, 크라베 병, 테이-삭스 병 등), (2) 전자 건강기록의 타임라인이 일정하지 않은 환자, (3) 5세보다 어린 환자, (4) 파브리병 진행 증세가 평균과 편차가 심한 환자, 그리고 치료 개시 전 활용 가능한 최소 6개월 이내의 추정사구체여과율 수치가 없는 환자를 배제했습니다. 본 연구에서는 치료 개시 전의 데이터만 활용했습니다. 코호트 내 대조군의 경우 성별, 그리고 후속 조사 기간을 일치시켜 데이터베이스에 등록했습니다.
코호트 연구에서의 바이어스 제거를 위해 인구학적 정보와 징후, 질병, 증상 등 임상적 특징을 4단계에서 배제된 파브리병 환자들의 특징과 비교했습니다. 이는 파브리병 연관 신장, 심장 징후 및 증상, 그리고 당뇨, 고혈압, 고지혈증 등 동반 질환을 포함하지만, GLA 변이에 따른 환자 특징적인 정보는 Optum 데이터베이스에서 확인 불가능해, 포함하지 않았습니다. 데이터는 다음과 같은 기준에 따라 정리했습니다. (1) 진단 정보 : ICD-9 및 ICD-10 코드, (2) 의료 조치 내역 : ICD-9, ICD-10, Healthcare Common Procedure Coding 체계 등, (3) 치료 : 국가약물코드, (4) 실험 수치 측정법, (5) 기타 주석.
2.2. 분석 방법 : 분석은 4단계로 진행했습니다. 먼저 환자별로 파브리병에 따른 신장 기능 저하 및 동반 질환 등 주요 사건을 순서대로 정리하고 사구체여과율의 기울기를 계산했습니다.
다음으로 사구체여과율 수치를 급성신장손상(AKI), 즉 사구체여과율이 3주 내에 30mL/min/1.73m2 감소한 경우를 제외 후 계산했습니다. 그리고 신장 기능 저하의 만성적 특징을 확인하기 위해, 6개월 내 사구체여과율 수치를 확인 불가능한 환자를 배제했습니다. 신장 이식이나 파브리병 치료 개시 후의 데이터는 제거했습니다. 회귀분석 전에 경향성에서 너무 떨어진 수치는 제거해 안정화 작업을 거쳤습니다.
세 번째 단계는 유사한 사구체여과율 기울기를 보이고 연령대가 비슷한 환자끼리 군집으로 묶는 과정이었습니다. 병합 계층적 분석 군집 알고리즘을 통해 환자들을 좌표평면 위의 점으로 표시하고, 환자간 거리를 계산했습니다. 환자간 거리는 사구체여과율 기울기, 그리고 2단계 만성신장질환 진단 시의 연령의 차이를 활용해 계산했습니다. 경향성에서 너무 떨어진 환자는 분석에서 배제되었고, 가장 작은 클러스터들은 가장 가까운 더 큰 클러스터로 병합하였습니다. 클러스터별로 주요 증상, 영향받는 기관 등 주요 정보를 포함했습니다.
마지막으로 각 클러스터를 코호트 내 대조군과 비교하여 다른 동반 질환에 따른 신장 기능의 저하를 배제하였습니다.
GLA 돌연변이의 유형과 이에 따른 알파 갈락토시다아제 A의 활동성은 신장 기능 저하의 예후와 속도에 영향을 끼치는 중요한 변수입니다. 하지만 Optum Market Clarity 데이터베이스는 파브리병의 표현형 데이터를 제공하지 않아, 표현형에 따른 계층화는 할 수 없었습니다.
3. 결과
3.1. 파브리병 연구 코호트 : Optum 데이터베이스 내 남성 파브리병 환자 938명 중 타 질병 환자이거나 데이터 부족, 혹은 5세 미만인 경우를 제외하고 753명의 환자가 남았습니다. 이 코호트에서 234명의 환자가 필요한 사구체여과율 수치 데이터를 가지고 있었으므로 이 환자들로 연구 코호트를 구성했습니다. 519명의 환자는 질병 경과가 너무 상이하거나 사구체여과율 데이터가 부족해 배제되었으며 연구 코호트의 바이어스를 줄이기 위해 파브리병 대조군 코호트를 구성하게 되었습니다.
연구 코호트의 평균 연령은 46세, 대조군은 40세였습니다. 실험군이 평균 데이터베이스 내 데이터 축적 기간도 더 길었으며 파브리병 임상 증상도 더 뚜렷했습니다. 후속 연구 기간은 각 그룹에서 유사했으며 사망률은 실험군이 소폭 더 높았습니다. 연구 코호트는 대조군 대비 더 높은 심장 및 신장 징후를 보였으며 그 수치는 약 2배 정도였습니다. 대조군의 절반 정도, 그리고 실험군의 23% 정도는 파브리병 치료를 시작한 상태였으며 평균 치료 시작 나이대는 실험군이 43세, 대조군이 39세였습니다.
3.2. 클러스터 생성 : 분석 결과 7개의 클러스터가 생성되었습니다. 표현형 그룹별로 신장 기능 저하 패턴을 기록했습니다. 클러스터별로 신장 기능 저하 패턴과 발병 시기의 차이를 확인할 수 있었습니다. 1번 클러스터(36명, 평균 52세)는 ‘자연적’ 사구체여과율 하락 그룹으로 정의했으며 환자들은 약간의 신장 기능 저하를 보였습니다. 2번 클러스터(29명, 평균 55세)의 사구체여과율 감소는 비교적 느렸습니다. 3번 클러스터(42명, 평균 61세)에서는 사구체여과율 감소 자체는 느렸으나 60세부터 신장, 심장, 뇌혈관 기능의 저하가 가속화되었습니다. 4번 클러스터(50명, 평균 48세)에서는 환자들이 심장 및 중추신경계 합병증이 발생하기 전 첫 24~25년간은 빠른 사구체여과율 감소율을 보였습니다. 5번 클러스터(30명, 평균 36세)에서는 이른 시기에 빠른 사구체여과율 감소와 심장 합병증을 보였으며 약 50세에 말기 신질환을 보였습니다. 마지막으로 과학 사구체 여과를 보이는 어린 환자들인 6번 클러스터(26명, 평균 20세)와 고혈압 신부전을 보이는 7번 클러스터(19명, 평균 39세)는 파브리병의 진행을 확인할 수 없었으므로 클러스터 분석 비교 대상으로 포함하지 않았습니다.
3.3. 클러스터 비교 : 클러스터 간 질병의 진행 속도를 확인하기 위해 각 클러스터의 평균 진행률을 좌표평면 위에 표시하였으며, 그 그래프는 아래와 같습니다.
1번부터 5번 클러스터까지 모두 신장 기능의 저하를 명확하게 관찰할 수 있습니다. 각 신부전 단계별 발병 나이는 클러스터별 환자들의 사구체여과율 기울기를 활용해 계산하였으며 결과적으로 사구체여과율 감소는 더 어린 나이에 더 높은 단계의 신부전이 발병할 경우 더 가속화됨을 확인할 수 있었습니다. 신부전과 단백뇨는 3번 클러스터를 예외로 1번 클러스터에서 5번 클러스터로 갈수록 발생률이 높았습니다. 5번 클러스터는 추가적으로 신장 기능의 악화를 더 이른 나이에 나타냈습니다.
클러스터 간 비교를 위해 기관별로 점수를 매겼으며 점수는 징후, 질병, 그리고 증상의 누적 발생 건수를 환자별로 계산한 수치입니다. 모든 클러스터에서 신장 기능의 저하 속도를 확인할 수 있었으며 1번 클러스터가 가장 느렸고 5번 클러스터가 가장 빨랐습니다. 1번과 2번 클러스터는 신장으로의 영향이 가장 적었으며 심장이 영향을 많이 받았습니다. 1번 클러스터는 40세부터 신경계가 영향을 많이 받았습니다. 3번 클러스터는 늦은 시기에 신장이 영향을 받았으며 신경계와 심장이 동시기에 심각한 영향을 받았습니다. 심장과 신경계 증상 평균 발생 횟수가 가장 높기도 했습니다. 3번 클러스터는 또한 65세부터는 매우 빠른 사구체여과율 감소와 급성 신장 손상을 보였습니다. 4번 클러스터는 40세부터 심각한 신장과 심장 손상을 보였으며 약 50세부터 신경계가 주로 영향을 받았습니다. 5번 클러스터는 이른 시기에 신장 기능이 악화했으며 심장이 영향을 받았고, 신경계에는 큰 문제가 없었으나 다른 파브리병 증상 발생 건수가 매우 많았습니다.
각 클러스터를 대조군과 비교하기 위해 파브리병 환자가 아닌 대조 코호트로부터 하나씩 대조군을 만들었으며 데이터 가용 기간, 연령, 성별, 인구통계적 특징 및 동반 질환(고지혈증, 고혈압, 당뇨, 비만)이 같은 사람끼리 짝지었고, 최소 6개월 떨어진 시기에 2건 이상의 사구체여과율 수치를 측정한 사람만 포함했습니다. 전체 대조 코호트는 7,724명의 환자로 구성되어 있었으며 7개의 클러스터로 구성되었습니다. 연구 코호트의 클러스터는 전반적으로 빠른 사구체여과율 감소를 보였으며 특히 3번부터 5번 클러스터까지는 이 성향이 두드러졌습니다. 더 높은 심장비대 발생률이 연구 코호트에서 관찰되었으며 그 정도는 클러스터별로 상이했습니다. 이 현상은 심부전과 부정맥도 같았습니다. 연구 코호트에서는 높은 비율의 판막질환이 관찰되었으나 이 현상은 2번~5번 클러스터에서만 관찰 가능했습니다. 연구 코호트에서는 또한 높은 뇌졸중 비율을 보였으며 1번~4번 클러스터에서 관찰 가능했습니다. 2단계~5단계 만성신부전과 단백뇨의 경우 1번 클러스터에서 높은 비율을 보였습니다. 그러나 이는 2번~5번 클러스터에서는 반대 현상을 보였습니다.
4. 고찰
본 연구는 발전된 분석 기법 기반 파브리병 환자들의 신장 기능 저하에 대해 클러스터 분석을 학계 처음으로 수행했습니다. 본 연구는 또한 대형 전자 건강기록 데이터베이스를 활용해 파브리병의 다양한 표현형을 탐구하였습니다. 파브리병 환자에 대한 클러스터 분석 기법을 활용해 사구체여과율 기반 7개의 클러스터를 확인했으며, 5개는 신장 기능 저하가 수반되는 파브리병 진행 경과를 보였습니다. 이 결과는 남성 파브리병 환자의 진행 경과와 장기 영향이 다양한 표현형을 보인다는 과거의 연구 결과와 일맥상통합니다. 신장 기능 저하에 대해 여러 개의 클러스터가 존재한다는 것은 파브리병 진행이 다양한 연령대에 각각 다른 속도로 진행될 수 있음을 의미합니다. 2번~6번 클러스터의 경우 사구체여과율 그래프에 변곡점이 있는데, 이는 신장 기능 저하가 가속됨을 의미하며 ‘point of no return’ 즉 돌이킬 수 없는 신장 손상에 도달했음을 의미합니다. 이는 의료 전문가가 제시간 내에 파브리병 환자의 치료 개시 결정을 내리는 데 큰 도움이 될 것입니다.
클러스터 전체적으로 일반인 대조군 대비 일반적인 파브리병 징후와 증상의 빈도가 높았으며 심장 증상의 경우 늦게 발생한 파브리병 환자에게 더 흔히 발생했습니다. 하지만 ‘전형적인’ 파브리병 증상 빈도는 차이가 없었습니다.
클러스터 대조군의 경우 파브리병에 걸리지 않은 환자들로 구성된 대조 코호트에서 신장 기능에 영향을 줄 수 있는 주요 동반 질환을 실험군과 동일하게 가진 환자들을 선별해 구성했습니다.
1번 클러스터에서 5번 클러스터까지 환자들의 파브리병 표현형은 늦게 발생하는 유형과 전형적인 파브리병 모두를 포함했으며 각 표현형에서의 신장 기능 저하 패턴을 확인했습니다. 1번과 2번 클러스터에서의 사구체여과율 감소 추세는 비슷했으며 대조군과는 차이가 있었습니다. 다른 클러스터 내 환자들 대비 더 적은 환자가 파브리병 치료를 받았습니다.
3번 클러스터 내 환자들은 약 60세가 될 때까지 주요 기관에서 증상을 나타내지 않았습니다. 60세 이후로는 신장 손상을 확인할 수 있었으며 또한 모든 기관으로의 영향 또한 확인할 수 있었습니다. 이 ‘터닝 포인트’는 신장 기능이 천천히 저하됨을 의미합니다. 이에 따라 최적의 치료 개시 시점을 수립할 수 있을 것입니다.
4번 클러스터는 어린 나이대에서의 빠른 사구체여과율 하락을 보인 첫 번째 클러스터였습니다. ‘터닝 포인트’는 40대에서 50대 정도였습니다. 심장은 대조군과 비슷한 시기에 영향을 받았습니다. 하지만 모든 파브리병 증상이 이 클러스터에서는 더 높은 발생률을 보였습니다. 전형적 파브리병을 앓는 남성 환자들 대비 이 클러스터에서는 더 적은 ‘전형적’ 증상 및 징후를 보였습니다. 이에 따라 심장 증상과 신장 기능의 급격한 저하 시작 연령은 ‘전형적’ 표현형과 ‘늦은 시작’ 표현형의 중간 정도라고 할 수 있습니다.
5번 클러스터는 ‘전형적’ 파브리병 환자들로 구성되어 있다고 할 수 있습니다. 이는 환자들의 평균 연령이 낮고(36세), 급격한 사구체여과율 감소가 이른 나이에 시작한다는 것으로 확인할 수 있습니다. 동반 질환도 어린 나이대에 많이 발생함을 확인할 수 있었으며 대조군 대비 더 빠른 신장 기능의 저하를 관찰했습니다. 급격한 신장 기능의 저하는 심장 사건 직후 주로 발생했으며 이는 심장으로의 영향이 신장 기능 저하와 연관되어 있음을 의미합니다.
5. 결론
본 연구는 남성 파브리병 환자를 신장 기능, 기관 손상, 그리고 표현형으로 묶어 클러스터 분석을 수행했으며 이는 최적의 파브리병 치료 개시 시점 설정, 보조 요법 활용, 그리고 환자 관리 측면에서 도움이 될 것입니다. 2번~6번 클러스터에서 관찰된 변곡점에서는 빠른 신장 기능 저하가 관찰되며, 이는 영구적인 기관 손상 예방 및 지연이 가능한 마지막 시점이므로 파브리병 치료 계획 수립 시 중요한 고려 요소가 될 것입니다.
▶ 논문 원본보기: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37061786/
▶ 번 역: 자원봉사자 권이혁(Jason Kwon)
Cluster analysis of kidney function decline among males with Fabry disease in a large United States electronic health records database
1. 서론
알파 갈락토시다아제 A의 활동성이 극히 낮거나 거의 없는 경우는 여성보다는 남성에게서 더 빈번하게 발생합니다. 본 연구의 목적은 치료 개시 전 남성 파브리병 환자들의 신장 기능 저하 진행 패턴과 타 기관으로의 영향에는 무엇이 있는지 식별하는 것입니다. 파브리병 경과 패턴의 클러스터화를 통해 치료에 관한 의사결정과 질병 관리에 도움이 될 것입니다.
2. 방법론
2.1. 데이터 출처 및 분석 대상 : Optum Market Clarity 데이터베이스의 2007년 1월 1일 ~ 2020년 6월 30일까지의 데이터를 수집했으며, 이 데이터는 미국 내 1억 명이 넘는 환자들의 전자 건강기록을 포함합니다. 여성 환자는 파브리병의 임상적 표현형이 다양하므로 남성 환자만을 대상으로 했으며 다음과 같은 배제 기준을 적용했습니다. (1) 파브리병 외의 리소좀 축적 질환 환자(고셔병, 크라베 병, 테이-삭스 병 등), (2) 전자 건강기록의 타임라인이 일정하지 않은 환자, (3) 5세보다 어린 환자, (4) 파브리병 진행 증세가 평균과 편차가 심한 환자, 그리고 치료 개시 전 활용 가능한 최소 6개월 이내의 추정사구체여과율 수치가 없는 환자를 배제했습니다. 본 연구에서는 치료 개시 전의 데이터만 활용했습니다. 코호트 내 대조군의 경우 성별, 그리고 후속 조사 기간을 일치시켜 데이터베이스에 등록했습니다.
코호트 연구에서의 바이어스 제거를 위해 인구학적 정보와 징후, 질병, 증상 등 임상적 특징을 4단계에서 배제된 파브리병 환자들의 특징과 비교했습니다. 이는 파브리병 연관 신장, 심장 징후 및 증상, 그리고 당뇨, 고혈압, 고지혈증 등 동반 질환을 포함하지만, GLA 변이에 따른 환자 특징적인 정보는 Optum 데이터베이스에서 확인 불가능해, 포함하지 않았습니다. 데이터는 다음과 같은 기준에 따라 정리했습니다. (1) 진단 정보 : ICD-9 및 ICD-10 코드, (2) 의료 조치 내역 : ICD-9, ICD-10, Healthcare Common Procedure Coding 체계 등, (3) 치료 : 국가약물코드, (4) 실험 수치 측정법, (5) 기타 주석.
2.2. 분석 방법 : 분석은 4단계로 진행했습니다. 먼저 환자별로 파브리병에 따른 신장 기능 저하 및 동반 질환 등 주요 사건을 순서대로 정리하고 사구체여과율의 기울기를 계산했습니다.
다음으로 사구체여과율 수치를 급성신장손상(AKI), 즉 사구체여과율이 3주 내에 30mL/min/1.73m2 감소한 경우를 제외 후 계산했습니다. 그리고 신장 기능 저하의 만성적 특징을 확인하기 위해, 6개월 내 사구체여과율 수치를 확인 불가능한 환자를 배제했습니다. 신장 이식이나 파브리병 치료 개시 후의 데이터는 제거했습니다. 회귀분석 전에 경향성에서 너무 떨어진 수치는 제거해 안정화 작업을 거쳤습니다.
세 번째 단계는 유사한 사구체여과율 기울기를 보이고 연령대가 비슷한 환자끼리 군집으로 묶는 과정이었습니다. 병합 계층적 분석 군집 알고리즘을 통해 환자들을 좌표평면 위의 점으로 표시하고, 환자간 거리를 계산했습니다. 환자간 거리는 사구체여과율 기울기, 그리고 2단계 만성신장질환 진단 시의 연령의 차이를 활용해 계산했습니다. 경향성에서 너무 떨어진 환자는 분석에서 배제되었고, 가장 작은 클러스터들은 가장 가까운 더 큰 클러스터로 병합하였습니다. 클러스터별로 주요 증상, 영향받는 기관 등 주요 정보를 포함했습니다.
마지막으로 각 클러스터를 코호트 내 대조군과 비교하여 다른 동반 질환에 따른 신장 기능의 저하를 배제하였습니다.
GLA 돌연변이의 유형과 이에 따른 알파 갈락토시다아제 A의 활동성은 신장 기능 저하의 예후와 속도에 영향을 끼치는 중요한 변수입니다. 하지만 Optum Market Clarity 데이터베이스는 파브리병의 표현형 데이터를 제공하지 않아, 표현형에 따른 계층화는 할 수 없었습니다.
3. 결과
3.1. 파브리병 연구 코호트 : Optum 데이터베이스 내 남성 파브리병 환자 938명 중 타 질병 환자이거나 데이터 부족, 혹은 5세 미만인 경우를 제외하고 753명의 환자가 남았습니다. 이 코호트에서 234명의 환자가 필요한 사구체여과율 수치 데이터를 가지고 있었으므로 이 환자들로 연구 코호트를 구성했습니다. 519명의 환자는 질병 경과가 너무 상이하거나 사구체여과율 데이터가 부족해 배제되었으며 연구 코호트의 바이어스를 줄이기 위해 파브리병 대조군 코호트를 구성하게 되었습니다.
연구 코호트의 평균 연령은 46세, 대조군은 40세였습니다. 실험군이 평균 데이터베이스 내 데이터 축적 기간도 더 길었으며 파브리병 임상 증상도 더 뚜렷했습니다. 후속 연구 기간은 각 그룹에서 유사했으며 사망률은 실험군이 소폭 더 높았습니다. 연구 코호트는 대조군 대비 더 높은 심장 및 신장 징후를 보였으며 그 수치는 약 2배 정도였습니다. 대조군의 절반 정도, 그리고 실험군의 23% 정도는 파브리병 치료를 시작한 상태였으며 평균 치료 시작 나이대는 실험군이 43세, 대조군이 39세였습니다.
3.2. 클러스터 생성 : 분석 결과 7개의 클러스터가 생성되었습니다. 표현형 그룹별로 신장 기능 저하 패턴을 기록했습니다. 클러스터별로 신장 기능 저하 패턴과 발병 시기의 차이를 확인할 수 있었습니다. 1번 클러스터(36명, 평균 52세)는 ‘자연적’ 사구체여과율 하락 그룹으로 정의했으며 환자들은 약간의 신장 기능 저하를 보였습니다. 2번 클러스터(29명, 평균 55세)의 사구체여과율 감소는 비교적 느렸습니다. 3번 클러스터(42명, 평균 61세)에서는 사구체여과율 감소 자체는 느렸으나 60세부터 신장, 심장, 뇌혈관 기능의 저하가 가속화되었습니다. 4번 클러스터(50명, 평균 48세)에서는 환자들이 심장 및 중추신경계 합병증이 발생하기 전 첫 24~25년간은 빠른 사구체여과율 감소율을 보였습니다. 5번 클러스터(30명, 평균 36세)에서는 이른 시기에 빠른 사구체여과율 감소와 심장 합병증을 보였으며 약 50세에 말기 신질환을 보였습니다. 마지막으로 과학 사구체 여과를 보이는 어린 환자들인 6번 클러스터(26명, 평균 20세)와 고혈압 신부전을 보이는 7번 클러스터(19명, 평균 39세)는 파브리병의 진행을 확인할 수 없었으므로 클러스터 분석 비교 대상으로 포함하지 않았습니다.
3.3. 클러스터 비교 : 클러스터 간 질병의 진행 속도를 확인하기 위해 각 클러스터의 평균 진행률을 좌표평면 위에 표시하였으며, 그 그래프는 아래와 같습니다.
1번부터 5번 클러스터까지 모두 신장 기능의 저하를 명확하게 관찰할 수 있습니다. 각 신부전 단계별 발병 나이는 클러스터별 환자들의 사구체여과율 기울기를 활용해 계산하였으며 결과적으로 사구체여과율 감소는 더 어린 나이에 더 높은 단계의 신부전이 발병할 경우 더 가속화됨을 확인할 수 있었습니다. 신부전과 단백뇨는 3번 클러스터를 예외로 1번 클러스터에서 5번 클러스터로 갈수록 발생률이 높았습니다. 5번 클러스터는 추가적으로 신장 기능의 악화를 더 이른 나이에 나타냈습니다.
클러스터 간 비교를 위해 기관별로 점수를 매겼으며 점수는 징후, 질병, 그리고 증상의 누적 발생 건수를 환자별로 계산한 수치입니다. 모든 클러스터에서 신장 기능의 저하 속도를 확인할 수 있었으며 1번 클러스터가 가장 느렸고 5번 클러스터가 가장 빨랐습니다. 1번과 2번 클러스터는 신장으로의 영향이 가장 적었으며 심장이 영향을 많이 받았습니다. 1번 클러스터는 40세부터 신경계가 영향을 많이 받았습니다. 3번 클러스터는 늦은 시기에 신장이 영향을 받았으며 신경계와 심장이 동시기에 심각한 영향을 받았습니다. 심장과 신경계 증상 평균 발생 횟수가 가장 높기도 했습니다. 3번 클러스터는 또한 65세부터는 매우 빠른 사구체여과율 감소와 급성 신장 손상을 보였습니다. 4번 클러스터는 40세부터 심각한 신장과 심장 손상을 보였으며 약 50세부터 신경계가 주로 영향을 받았습니다. 5번 클러스터는 이른 시기에 신장 기능이 악화했으며 심장이 영향을 받았고, 신경계에는 큰 문제가 없었으나 다른 파브리병 증상 발생 건수가 매우 많았습니다.
각 클러스터를 대조군과 비교하기 위해 파브리병 환자가 아닌 대조 코호트로부터 하나씩 대조군을 만들었으며 데이터 가용 기간, 연령, 성별, 인구통계적 특징 및 동반 질환(고지혈증, 고혈압, 당뇨, 비만)이 같은 사람끼리 짝지었고, 최소 6개월 떨어진 시기에 2건 이상의 사구체여과율 수치를 측정한 사람만 포함했습니다. 전체 대조 코호트는 7,724명의 환자로 구성되어 있었으며 7개의 클러스터로 구성되었습니다. 연구 코호트의 클러스터는 전반적으로 빠른 사구체여과율 감소를 보였으며 특히 3번부터 5번 클러스터까지는 이 성향이 두드러졌습니다. 더 높은 심장비대 발생률이 연구 코호트에서 관찰되었으며 그 정도는 클러스터별로 상이했습니다. 이 현상은 심부전과 부정맥도 같았습니다. 연구 코호트에서는 높은 비율의 판막질환이 관찰되었으나 이 현상은 2번~5번 클러스터에서만 관찰 가능했습니다. 연구 코호트에서는 또한 높은 뇌졸중 비율을 보였으며 1번~4번 클러스터에서 관찰 가능했습니다. 2단계~5단계 만성신부전과 단백뇨의 경우 1번 클러스터에서 높은 비율을 보였습니다. 그러나 이는 2번~5번 클러스터에서는 반대 현상을 보였습니다.
4. 고찰
본 연구는 발전된 분석 기법 기반 파브리병 환자들의 신장 기능 저하에 대해 클러스터 분석을 학계 처음으로 수행했습니다. 본 연구는 또한 대형 전자 건강기록 데이터베이스를 활용해 파브리병의 다양한 표현형을 탐구하였습니다. 파브리병 환자에 대한 클러스터 분석 기법을 활용해 사구체여과율 기반 7개의 클러스터를 확인했으며, 5개는 신장 기능 저하가 수반되는 파브리병 진행 경과를 보였습니다. 이 결과는 남성 파브리병 환자의 진행 경과와 장기 영향이 다양한 표현형을 보인다는 과거의 연구 결과와 일맥상통합니다. 신장 기능 저하에 대해 여러 개의 클러스터가 존재한다는 것은 파브리병 진행이 다양한 연령대에 각각 다른 속도로 진행될 수 있음을 의미합니다. 2번~6번 클러스터의 경우 사구체여과율 그래프에 변곡점이 있는데, 이는 신장 기능 저하가 가속됨을 의미하며 ‘point of no return’ 즉 돌이킬 수 없는 신장 손상에 도달했음을 의미합니다. 이는 의료 전문가가 제시간 내에 파브리병 환자의 치료 개시 결정을 내리는 데 큰 도움이 될 것입니다.
클러스터 전체적으로 일반인 대조군 대비 일반적인 파브리병 징후와 증상의 빈도가 높았으며 심장 증상의 경우 늦게 발생한 파브리병 환자에게 더 흔히 발생했습니다. 하지만 ‘전형적인’ 파브리병 증상 빈도는 차이가 없었습니다.
클러스터 대조군의 경우 파브리병에 걸리지 않은 환자들로 구성된 대조 코호트에서 신장 기능에 영향을 줄 수 있는 주요 동반 질환을 실험군과 동일하게 가진 환자들을 선별해 구성했습니다.
1번 클러스터에서 5번 클러스터까지 환자들의 파브리병 표현형은 늦게 발생하는 유형과 전형적인 파브리병 모두를 포함했으며 각 표현형에서의 신장 기능 저하 패턴을 확인했습니다. 1번과 2번 클러스터에서의 사구체여과율 감소 추세는 비슷했으며 대조군과는 차이가 있었습니다. 다른 클러스터 내 환자들 대비 더 적은 환자가 파브리병 치료를 받았습니다.
3번 클러스터 내 환자들은 약 60세가 될 때까지 주요 기관에서 증상을 나타내지 않았습니다. 60세 이후로는 신장 손상을 확인할 수 있었으며 또한 모든 기관으로의 영향 또한 확인할 수 있었습니다. 이 ‘터닝 포인트’는 신장 기능이 천천히 저하됨을 의미합니다. 이에 따라 최적의 치료 개시 시점을 수립할 수 있을 것입니다.
4번 클러스터는 어린 나이대에서의 빠른 사구체여과율 하락을 보인 첫 번째 클러스터였습니다. ‘터닝 포인트’는 40대에서 50대 정도였습니다. 심장은 대조군과 비슷한 시기에 영향을 받았습니다. 하지만 모든 파브리병 증상이 이 클러스터에서는 더 높은 발생률을 보였습니다. 전형적 파브리병을 앓는 남성 환자들 대비 이 클러스터에서는 더 적은 ‘전형적’ 증상 및 징후를 보였습니다. 이에 따라 심장 증상과 신장 기능의 급격한 저하 시작 연령은 ‘전형적’ 표현형과 ‘늦은 시작’ 표현형의 중간 정도라고 할 수 있습니다.
5번 클러스터는 ‘전형적’ 파브리병 환자들로 구성되어 있다고 할 수 있습니다. 이는 환자들의 평균 연령이 낮고(36세), 급격한 사구체여과율 감소가 이른 나이에 시작한다는 것으로 확인할 수 있습니다. 동반 질환도 어린 나이대에 많이 발생함을 확인할 수 있었으며 대조군 대비 더 빠른 신장 기능의 저하를 관찰했습니다. 급격한 신장 기능의 저하는 심장 사건 직후 주로 발생했으며 이는 심장으로의 영향이 신장 기능 저하와 연관되어 있음을 의미합니다.
5. 결론
본 연구는 남성 파브리병 환자를 신장 기능, 기관 손상, 그리고 표현형으로 묶어 클러스터 분석을 수행했으며 이는 최적의 파브리병 치료 개시 시점 설정, 보조 요법 활용, 그리고 환자 관리 측면에서 도움이 될 것입니다. 2번~6번 클러스터에서 관찰된 변곡점에서는 빠른 신장 기능 저하가 관찰되며, 이는 영구적인 기관 손상 예방 및 지연이 가능한 마지막 시점이므로 파브리병 치료 계획 수립 시 중요한 고려 요소가 될 것입니다.
▶ 논문 원본보기: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37061786/
▶ 번 역: 자원봉사자 권이혁(Jason Kwon)